유사분열 (mitosis) 과정의 유전체 안정성 (genomic stability) 조절 기전 연구 세포의 자기복제 과정인 세포분열은 모든 생명체가 형성되고 유지되는 생명체의 가장 기본 현상이다. 따라서 세포분열 조절 기전에 대한 연구는 생명체의 정상 발생을 위한 세포의 복제 기전 뿐 아니라 세포분열 기전의 이상이 그 특징인 암세포 생성 기전을 이해하기 위해 필수적이다. 본 연구실은 세포분열에서 유전체의 안정성을 유지하기 위해 물리적으로 복제된 유전체를 두 딸세포로 분리하는 유사분열 (mitosis)을 수행하기 위한 spindle checkpoint와 유사분열 종결 (mitotic exit) 조절기전을 유전자 수준에서 밝히고 그 네트워크를 규명하는 연구에 초점을 맞추고 있다. 이러한 연구를 위해 전체 유전체의 다양한 유전적 정보가 유용한 효모를 모델생물체로 사용하고 있으며 효모에서 새로이 밝혀진 유사분열 조절 기전을 mammalian cell에서 검증하는 접근으로 진핵세포에 보존되어진 세포주기조절 기전을 규명하는 연구를 수행하고 있다. 유사분열에서 유전체 안정성 조절 기전을 규명하기 위해 본 실험실은 아래의 연구내용에 촛첨을 맞추고 있다. 포유동물 세포에서 세포골격계의 상호작용을 통한 유사분열 개시 및 방추체 형성 기전 복제된 유전체를 물리적으로 분리하는 방추체의 형성은 미세소관과 actin 세포골격계 (cytoskeleton)의 상호작용으로 이루어지며 본 실험실은 이들의 상호작용이 이상이 어떤 checkpoint 기전을 통해 유사분열의 개시를 억제하여 유전체의 안정성을 유지하는지 연구 중이다. 출아형 효모에서 유사분열 종결 전체 네트워크 유사분열 과정에서 유전체의 안정성을 위협하는 다양한 손상들은 유사분열의 진행을 억제하는 checkpoint들을 활성화 시켜 유사분열의 종결을 억제하며 이 과정에 이상이 발생하며 유전체의 불안정성이 초래되어 암세포 발생의 원인을 제공한다. 본 실험실은 이 기전 관련 단백질 전체의 네트워크를 proteomics와 유전학적 접근을 결합시켜 규명 중이다. Stem cell의 비대칭 세포분열 모델로서 출아형 효모의 방추체 방향성 조절 기전 발생과정에서 유사분열 방추체의 방향성은 유사분열로 생성될 딸세포의 운명을 결정하며 방추체의 방향성은 세포골격계와 세포분열 조절계의 긴밀한 상호작용을 통해 이루어진다. 본 실험실은 세포골격계와 유사분열이 연계 (coordination)되는 신호전달계를 규명 중이며 이러한 연구를 통해 방추체 방향성 조절 기전을 제시하고자 한다. 진핵세포의 세포생장 조절 항암 유기분자 개발 본 연구실은 새로이 합성된 소유기분자들을 (㈜ 한화 및 연세대 화학과 신인재 교수 제공) 이용하여 세포생장 및 세포분열 조절기전을 제어할 수 활성을 검색하고 그 생리 표적을 검증하여 이들을 유용한 의약품의 후보물질로 개발하기 위한 연구를 진행하고 있다. 효묘의 전체 유전체 변이군을 이용한 chemical genetics 접근 방법으로 그 생리 표적을 검색하고 포유동물세포에서 생화학적 및 생리적 접근으로 그 효능을 검증하고 있다. 현재 효모 및 포유동물에서 특이적으로 MAP kinase 신호전달 기전의 kinase들을 억제하거나 p53에 의존하여 암세포에 특이적으로 세포사멸을 유도하는 새로운 유기분자들을 발굴하여 그 기전을 연구하여 있으며 이러한 연구를 통하여 새로운 항암제 후보물질들을 제시하고자 한다. Mechanisms for Maintaining Genomic Stability during Mitosis Cell division is the fundamental process of life by which an organism is built. Deciphering the regulatory networks that govern cell division is therefore vital to understanding both normal cell division during development and the abnormal cell division such as development of cancer cells. The goals of this laboratory are to study the mechanisms that control the entry and exit of mitosis and how microtubule and actin cytoskeleton are coordinated with the phases of mitosis in yeast and human cells. To fulfill these goals, we address the following research questions : How is the coordination of actin and microtubule achieved for the mitotic spindle formation and the entry of mitosis? What is the full network of proteins for spindle orientation checkpoint and mitotic exit? How is the orientation of mitotic spindle controlled precisely during mitosis? How is the information of spindle orientation transmitted to the cell cycle regulatory machinery to control the spindle orientation checkpoint and the timing of mitotic exit network? These studies will hopefully shed light on the causes of genomic instability during mitosis that leads to the transformation of normal cells to cancer and developmental defects. We believe that our research will have long-term practical benefits in revealing connections between chromosome instability (CIN) and cancer and in the generation of predictive models of mitosis that can be used for drug discovery. Screen and Development of the Anti-proliferative Cancer Drugs with Small Molecules Our laboratory applies chemical genetic approaches to screen and identify the small organic molecules (provided by Hanhwa Corp. and Dr. Injae Shin in the Dept. of Chemistry, Yonsei University) that are able to control cell cycle and proliferation. Our overall approach is to use budding yeast genome knock-out mutant library to discover the specific biological target(s) of small organic molecules and to apply to mammalian cells to verify the physiological effect. We have succeeded in isolating highly selective inhibitors against various kinases in the mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathways and a molecule selectively induces cell death in p53-deficient human cancer cells. Currently we are investigating the physiological mechanism of these molecules and trying to expand the screen of small molecules. We hope that our study on these anti-proliferative small molecules will provide practical candidates for anti-cancer drug research.